Makalah Protein Binding

KATA PENGANTAR

Dengan memanjatkan puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga penyusunan tugas mata kuliah Farmakonkinetik ini dapat selesai pada waktunya. Makalah ini di beri judul “Protein Binding (Ikatan Obat-Protein)”.

Tujuan penyusunan tugas ini adalah untuk melengkapi salah satu tugas mata kuliah Farmakokinetik Semester Antara, Jurusan Farmasi Universitas Garut Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.

Dan tidak lupa penyusun mengucapkan banyak terimakasih kepada pihak-pihak yang telah membantu dalam penulisan ini, meskipun pada kenyataannya di bantu dengan menggunakan jaringan internet. Karena pada dasarnya internet sekarang ini sudah menjadi salah satu sumber ilmu pengetahuan (Knowladge).

Penyusun menyadari bahwa penyusunan makalah ini masih jauh dari sempurna, maka dari itu kritik dan saran yang bersifat membangun menjadi salah satu harapan bagi penulis untuk perbaikan selanjutnya.

Garut, 25 Agustus 2017

Penyusun,

DAFTAR ISI

LEMBAR PENGESAHAN................................................................................................ i

KATA PENGANTAR..........................................................................................................ii

DAFTAR ISI.......................................................................................................................iii

BAB I PENDAHULUAN....................................................................................................1
    A. Latar Belakang Masalah...............................................................................................1
    B. Rumusan Masalah.........................................................................................................2
    C. Tujuan............................................................................................................................2
BAB II PEMBAHASAN......................................................................................................3
    A. Pengertian Protein Plasma.............................................................................................3
    B. Macam – macam Protein Plasma...................................................................................3
    C. Fungsi Protein Plasma....................................................................................................4
    D. Batas Normal Protein Plasma Pada Keadaan-
         Patologik dan Protein Patologik Pada Suatu Penyakit Tertentu....................................5
    E. Ikatan Obat – Protein......................................................................................................7
    F. Pengaruh Ikatan Obat – Protein.......................................................................................8
BAB III PENUTUP..............................................................................................................11
    A. Kesimpulan....................................................................................................................11
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................................12

BAB I
PENDAHULUAN

A.    Latar Belakang

Ikatan protein plasma sering disebut sebagai faktor yang memainkan peranan farmakokinetik, farmakodinamik, dan interaksi obat. Namun, tidak ada contoh yang relevan secara klinik mengenai perubahan sifat dan efek obat yang secara jelas mengakibatkan perubahan-perubahan dalam iktan protein plasma (Benet & Hoener 2002). Pemikiran bahwa jika suatu obat dilepaskan dilepaskan dari protein plasma akan meningkatkan kosenstrasi obat yang tidak terikat dan meningkatkan efek obat, dan kemungkinan menyebabkan toksisitas, tampaknya merupakan suatu mekanisme yang sederhana dan jelas. Sayang sekali, teori sederhana ini, yang cocok untuk suatu tabung percobaan, tidak berlaku di dalam tubuh, yang merupakan suatu sistem terbuka yang mampu mengeliminasi obat yang tidak terikat tersebut.

Pertama, karena obat yang tidak terikat protein plasma kurang dari sepertiga total obat yang masuk dalam tubuh, perubahan fraksi yang tidak terikat- yang seakan-akan dramatis-sebesar 1%-10% hanya akan menambah pool obat bebas sebesar kurang dari 5% total obat tersebut, bahkan pada kasus yang paling ekstrim, misalnya warfarin.

Obat yang dilepaskan dari protein plasma tentu saja akan didistribusikan dalam volume distribusi sehingga peningkatan jumlah obat yang tidak terikat dalam tubuh sebesar 5% itu, paling banyak hanya akan meningkatkan obat bebas aktif pada tempat kerja obat sebesar 5%.

Kedua, bila jumlah obat yang tidak terikat di dalam plasma meningkat, kecepatan eliminasi akan bertambah (jika klirens obat tidak terikat tidak berubah), dan setelah empat waktu paruh kosentrasi obat yang tidak terikat protein plasma akan kembali kenilai keadaan stabil sebelumnya. Setelah interaksi obat yang berhubungan dengan pelepasan dari ikatan dengan protein plasma dan efek klinis yang pentinganyadipelajari, diemukan bahwa pelepasan obat juga merupakan inhibitor klirens, dan perubahan klirens obat yang tidak terikat itulah yang merupakan mekanisme relevan untuk menerangkan interaksi tersebut.

Kepentingan klinis dari ikatan protein plasma hanya membantu dalam penginterpretasi pengukuran konsentrasi obat. Apabila protein plasma lebih rendah dari normal, maka konsentasi obat total akan lebih rendah tetapi konsentrasi obat yang tidak terikat tidak akan terpengaruh.

B.    Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas, rumusan masalah dalam makalah ini adalah sebagai berikut :

1.      Apa yang dimaksud dengan protein plasma?

2.      Berapa macam protein plasma?

3.      Bagaimana batas normal protein plasma patalogik pada suatu penyakit tertentu?

4.      Apa yang dimaksud ikatan obat protein?

5.      Bagaimana pengaruh obat terhadap protein?

C.    Tujuan

1.      Untuk mengetahui protein plasma secara menyeluruh.

2.      Untuk mengetahui macam-macam protein plasma.

3.      Untuk mengetahui batas normal protein plasma patalogik terhadap penyakit.

4.      Untuk mengetahui ikatan obat terhadap protein

5.      Untuk mengetahui pengaruh obat terhadap protein

BAB II
PEMBAHASAN

A.    Pengertian Protein Plasma

Protein plasma ialah protein total dalam plasma manusia memiliki konsentrasi sekitar 7,0-7,5 gr/dl dan membentuk bagian terbesar dari bahan padat plasma. Protein plasma sebenarnya adalah campuran kompleks yang mencakup tidak saja protein – protein sederhana, tetapi juga protein terkonjugasi, misalnya glikoprotein dan berbagai lipoprotein.

B.    Macam – macam Protein Plasma

Protein Plasma dibedakan menjadi 3 kelompok besar :

1.      Fibrinogen

Fibrinogen adalah salah satu protein yang disintesis oleh hati yang merupakan reaktan fasa akut berbentuk globulin beta. Protein ini berguna untuk proses hemostatis yang menstimulasi pembentukan thrombus. Rasio plasma normal yang berkisar antara 200-400 mg/dL.

2.      Albumin (69 kDa)

Albumin adalah protein utama dalam plasma manusia ( 3,4-4,7g/dL) dan membentuk sekitar 60% protein plasma total. Sekitar 40% albumin terdapat dalam plasma dan 60% sisanya terdapat diruang ekstrasel. Hati menghasilkan sekitar 12 g albumin /hari, yaitu sekitar 25% dari semua sintesis protein oleh hati dan separuh jumlah protein yang disekresikannya. Sintesis albumin berkurang pada beragam penyakit terutama penyakit hati.

3.      Globulin

Menurut Harrow et al (1962), Globulin merupakan salah satu golongan protein yang tidak larut dalam air, mudah terkoagulasi oleh panas, mudah larut dalam larutan garam dan membentuk endapan dengan konsentrasi garam yang tinggi. Glubolin disusun oleh dua komponen yaitu legumin dan vicilin. Suhardi (1989) menambahkan bahwa dengan ultrasentrifugasi ditemukan protein utama golongan 2S, 7S, 11S dan 15S. Fraksi terbesar adalah globulin 7S yang merupakan glikoprotein. Protein globulin dapat mencapai 70% dari total protein. Fraksi 11S sampai sekarang baru dikenal sebagai protein tunggal sedangkan frakti 15S belum dapat diidentifikasikan senyawa penyusunnya.

4.      Protombin

Sejenis glikoprotein yang dibentuk oleh dan dsimpan dalam hati. Sekresi protombin ke dalam plasma darah, terjadi Karena stimulasi dari tromboplastin dan ion kalsium pada proses koagulasi. Dalam proses tersebut, protobin kemudian di konfrensi menjadi thrombin oleh protrombinase lebih lanjut. Thrombin akan memkonfrensi fibrinogen menjadi fibrin.

C.   Fungsi protein plasma :

1.      Keseimbangan osmotik

Hipoalbumin menyebabkan tekanan osmotic plasma menurun sehingga kapiler tidak mampu melawan tekanan hidrostatik sehingga timbul oedem (cairan darah menuju ke jaringan interstitial).

2.      Pembentukan dan nutrisi jaringan

3.      Enzim, hormone, pembekuan darah ( fibrinogen, AT III ) dan jaringan tubuh.

4.      Transportasi

5.      Daya tahan tubuh

6.      Antibodi dan komplemen
Perubahan protein plasma :

a.       Hiperalbumin : peningkatan kadar albumin.

Dijumpai pada dehidrasi terjadi hemokonsentrasi protein plasma

b.      Hipoalbumin

Dijumpai pada malnutrisi, malabsorbsi, hepatitis akut, penyakit hati menahun, dan sebagainya.

D.   Batas Normal Protein Plasma pada keadaan Patologik dan Protein Patologik pada suatu Penyakit tertentu

Serum protein (bahasa Inggris: globular protein, spheroprotein) merupakan salah satu dari tiga jenis protein di dalam tubuh yang terbentuk dari asam amino berupa larutan koloidal di dalam plasma darah. Protein (bahasa Yunani: πρωτεϊνη - proteios) berarti utama (bahasa Inggris: first rank).

Serum protein tidak mengandung fibrin (bukan merupakan fibrous protein) sehingga dapat terlarut. Total serum protein dalam darah sekitar 7,2 - 8 g/dl atau sekitar 7% dari volume darah keseluruhan dengan berbagai kegunaan:

o   Sirkulasi molekul lipida, hormon, vitamin dan zat besi

o   Enzim, komponen komplemen, protease inhibitor dan kinin prekursor

o   Regulasi aktivitas, fungsional non seluler dalam sistem kekebalan.

Total serum protein dapat melonjak karena:

infeksi kronis (termasuk tuberkolosis, Adrenal cortical hypofunction, disfungsi hati, Collagen Vascular Disease (Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus, Scleroderma), gejala hipersensitivitas, Sarcoidosis, dehidrasi (diabetic acidosis, chronic diarrhea, dll.), Respiratory distress, Hemolisis,Cryoglobulinemia, Alcoholism, Leukemia

dan menurun antara lain disebabkan oleh:

Malnutrition dan malabsorption (insufficient intake and/or digestion of proteins), Liver disease (insufficient production of proteins), Diare (loss of protein through the GI tract), Severe burns (loss of protein through the skin), Hormone Imbalances that favor breakdown of tissue, Loss through the urine in severe kidney disease (proteinuria), Kehamilan (dilution of protein due to extra fluid held in the vascular system)

Protein Darah	Kadar Normal Level	%	Kegunaan
Serum Albumin	3.5-5.0 g/dl	60%	Memelihara tekanan osmosis dan pengusung molekul lain
Immunoglobin	1.0-1.5 g/dl	18%	Membentuk sistem kekebalan tubuh
Fibrinogen Alfa-1 fetoprotein	0.2-0.45 g/dl	4%	Koagulasi darah
Protein Wewenang		<1%	Mengatur ekspreksi genetik

Terdapat dua jenis protein yang utama di dalam serum, yaitu albumin dan globulin. Albumin dibuat di dalam hati, merupakan protein yang paling menonjol dan bermuatan negatif yang terkuat guna mengikat molekul kecil untuk diedarkan melalui darah. Albumin juga berguna untuk menjaga tekanan osmosis darah.

Beberapa jenis globulin diproduksi di dalam hati, sementara yang lain diproduksi di dalam sistem kekebalan. Semua jenis serum protein yang lain diproduksi di dalam hati. Arti kata globulin menunjukkan sekelompok protein heterogen dengan berat molekul tertentu yang cukup tinggi, dengan kecepatan terlarut (en:solubility rate) dan laju
migrasi elektroforetik (en:electrophoretic migration rate) yang lebih rendah daripada albumin. Rasio normal di dalam darah sekitar 2 hingga 3,5 g/dl.

E.  Ikatan Obat - Protein

Ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan terjadi pada saat proses distribusi obat. Tentunya, setelah proses absorpsi obat. Kemudian didistribusikan lalu mengalami metabolisme.

Hampir kebanyakan obat terikat dengan protein plasma dan atau pada jaringan selama proses distribusinya. Ikatan ini biasanya bersifat reversible, artinya obat dapat kembali bebas dari ikatan dengan protein plasma. Ikatannya yang reversible menandakan bahwa ikatan kiminya lemah, contohnya ikatan hidrogen, gaya van der walls. Komponen utama protein plasma yang akan berikatan dengan obat adalah albumin, globulin, lipoprotein.

Obat-obatan yang bersifat asam lemah seperti asam salisilat, fenilbutazon, penisilin, memiliki afinitas yang kuat terhadap albumin. Obat yang berada pada keadaan terikat dengan protein plasma, tidak dapat menembus membran biologis dan tidak aktif secara farmakologi (tidak menghasilkan efek).

Dari sejumlah dosis obat yang diberikan, sebagiannya akan terikat dengan protein plasma, sebagain lagi dalam bentuk bebas, tergantung dari seberapa besar afinitas obat terhadap protein plasma atau jaringan.

Hanya obat bebas yang mengalami metabolisme, yang dapat menebus membran biologis dan menghasilkan efek farmakologi. Ketika kadar obat bebas mulai menurun, maka obat yang terikat dengan protein plasma akan terlepas untuk menjaga kesetimbangan.

Dapat di tunjukan dengan skema seperti di bawah ini:

Beberapa contoh obat golongan sulfonilurea yang terikat dengan protein plasma:

·         Klorpropamid berikatan dengan albumin (57-72%), β-globulin III (13,5%), α-globulin IV (4%).

·         Tolbutamid berikatan dengan albumin (80-86%), β-globulin III (15,8%) dan α-globulin IV (12,9%)

Pada proses distribusi ini, khususnya pada bagian ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan, sangat sering tejradi interaksi.

F.  Pengaruh Ikatan Obat - Protein

·         Adanya ikatan obat dengan protein akan berpengaruh pada kondisi DISTRIBUSI dan ELIMINASI dari obat.

·         Penurunan jumlah obat yang terikat dengan protein dapat menyebabkan meningkatnya jumlah obat bebas dalam darah.

·         Meningkatnya jumlah obat bebas menyebabkan meningkatnya jumlah obat yang berikatan dengan reseptor.

Pengaruh ikatan obat - protein terhadap parameter farmakokinetik meliputi,

1.      Volume distribusi

2.      Klirens

3.      Waktu paruh eliminasi

1.1  Volume Distribusi (Vd)

Obat yang terikat protein plasma tidak bisa berdifusi dengan mudah, sehingga dapat menyebabkan lebih sedikit terdistibusinya di jaringan.
Perubahan dari fraksi obat bebas dan terikat (f_T)dapat mempengaruhi volume distribusi.

Kenaikan jumlah obat bebas akan meningkatkan volume distribusi karena difusi obat ke jaringan-jaringan akan lebih mudah.

Volume distribusi (Vd) dapat dijadikan salah satu patokan untuk menghitung ikatan protein, dapat di buat dengan rumus :

Vd = Vb + (fb/ft)x Vt

Di mana Vd adalah volume distribusi total, Vb volume darah, Vt volume jaringan, fb fraksi obat bebas dalam darah, dan ft adalah fraksi obat bebas dalam jaringan.

Dengan menggunakan contoh subjek berat badan (bb) 70 kg, volume darah 8% berat badan (5,6L) dan volume jaringan sama dengan cairan tubuh dikurangi volume darah atau =36, 4L. Tentukan perubahan volume distribusi total jika secara normal terikat protein 97% tapi terdesak menjadi 95%. Dianggap bahwa kadar obat bebas dalam jaringan sama dengan kadar awal obat bebas dalam darah.

Dapat disimpulkan dengan jawaban sebelum terdesak dan setelah terdesak

Sebelum terdesak

            V = 5,6 + 0,03/0,03(36,4) =  42 L

Setelah terdesak

            V= 5,6 + 0,05/0,03 (36,4) = 66,3 L

1.2  Klirens

Obat yang banyak terikat dengan protein plasma dapat menurunkan klirens obat secara keseluruhan.

Obat yang dimetabolisme di hati,  ikatan obat dengan protein mencegah masuknya obat ke hepatosit menyebabkan penurunan metabolisme obat di hati.

Obat yang terikat dengan protein tidak bisa menjadi substrat untuk enzim hati sehingga menurunkan kecepatan metabolismenya.  

1.3  Waktu Paruh Eliminasi

Waktu paruh eliminasi obat yang diekskresikan melalui ginjal mengalami kenaikan dengan meningkatnya jumlah obat yang terikat dengan protein plasma.

BAB III

PENUTUP

A.    Kesimpulan

Berdasarkan pembahasan di atas dapat diambil kesimpulan sebagai berikut.

1.      Protein plasma ialah protein total dalam plasma manusia memiliki konsentrasi sekitar 7,0-7,5 gr/dl dan membentuk bagian terbesar dari bahan padat plasma.

2.      Protein plasma dibedakan menjadi 3 kelompok, yaitu fibrinogen, albumin, dan globulin

3.      Batas normal protein plasma dapat melonjak akibat dari penyakit, seperti penyakit infeksi kronis, disfungsi hati, gejala hipersensitivitas dan Leukimia

4.      Pengaruh ikatan obat protein diliputi oleh Volume distribusi, Klirens dan Waktu paruh eliminasi.

DAFTAR PUSTAKA

Auliasari, Nurul. M,Si. 2017.Protein Binding. Universitas Garut Fakultas MIPA; Microsoft Power Point Slide.

Mita, 2014, Protein Plasma, https://contohmakalahkesehatank.wordpress.com/2014/07/31/makalah-protein-plasma/,diakses 25 Agustus 2017.

Marantha Yoshua, 2017, Ikatan Obat Dengan Protein Plasma, http://www.maranathafarma.id/2017/04/ikatan-obat-dengan-protein-plasma.html, diakses 25 Agustus 2017.

     

Share: